制劑研發(fā)的基本流程都有那些？

　　近年來(lái)，由于國家政策的支持，我國的生物醫藥產(chǎn)業(yè)正在成為發(fā)展最活躍的產(chǎn)業(yè)，醫藥研發(fā)進(jìn)展可謂日新月異。鑒于藥監局的監管政策在不斷更新，從事醫藥研發(fā)的企業(yè)和人員越來(lái)越多?？紤]到從事醫藥研發(fā)的新人的增加，有必要將新藥研發(fā)的基本流程做一個(gè)簡(jiǎn)單梳理。

　　現代藥物的概念除了我們傳統意義上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），還包括多肽、蛋白質(zhì)和抗體，（寡）核苷酸，小分子—抗體復合物，還有疫苗。下面以傳統的小分子化合物藥為例，就新藥（主要以1.1類(lèi)創(chuàng )新藥為例）研發(fā)從無(wú)到有，到最后上市的基本流程做一個(gè)概述。

　　1.藥物作用靶點(diǎn)（target）以及生物標記（biomarker）的選擇與確認

　　早期人們對藥物作用靶標認識有限，制劑研發(fā)往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年來(lái)，人們知道阿司匹林（aspirin）具有解熱、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英國人JohnR.Vane在《Nature》期刊發(fā)文才闡明了Aspirin作用機理為抑制前列腺素合成，并于1982榮獲Nobel生理和醫學(xué)獎?，F代生物醫學(xué)的研究進(jìn)展，以及人類(lèi)基因圖譜的建立，讓人類(lèi)對疾病的機理了解更加準確，為新藥開(kāi)發(fā)提供了明確的方向、具體的靶標。

　　2.先導化合物（leadcompound）的確定

　　制劑研發(fā)一旦選定了藥物作用的靶標，藥物化學(xué)家（medicinalchemist）制劑研發(fā)首先要找到一個(gè)對該靶標有作用的化合物。這個(gè)化合物可以來(lái)自天然產(chǎn)物（動(dòng)物、植物、海洋生物）；也可以是根據靶標的空間結構，計算機模擬設計、合成的化合物；制劑研發(fā)還可以根據文獻報道或以前其它項目的研究發(fā)現。比如，某一類(lèi)化合物具有作用于該靶標的藥理活性或副反應等等。治療勃起障礙的藥物Viagra就是由其副作用開(kāi)發(fā)而成。目前我們常用的方法是跟蹤國外研發(fā)機構對某一靶標的藥物開(kāi)發(fā)，以他們的化合物作為先導，希望設計出更優(yōu)秀的化合物。

　　3.構效關(guān)系的研究與活性化合物的篩選

　　圍繞先導化合物，設計并合成大量新化合物，制劑研發(fā)通過(guò)對所合成化合物活性數據與化合物結構的構效關(guān)系分析，進(jìn)一步有效的指導后續的化合物結構優(yōu)化和修飾，以期得到活性更好的化合物。

　　4.候選藥物（candidate）的選定

　　通過(guò)構效關(guān)系研究，幾輪優(yōu)化所有篩選出來(lái)的滿(mǎn)足基本生物活性的最優(yōu)化合物，一般就選作為候選藥物，進(jìn)入開(kāi)發(fā)。此時(shí)，從事新藥發(fā)現的藥物化學(xué)家工作暫告結束。

　　臨床前研究（Pre-clinictoxicologystudies）

　　候選藥物確定后，制劑研發(fā)就進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段（development），制劑研發(fā)第一階段的目標就是完成臨床前的毒理學(xué)研究，向藥監部門(mén)提交“實(shí)驗用新藥”（investigationalnewdrug,IND）申請。新藥開(kāi)發(fā)需要多學(xué)科的協(xié)作，比如合成工藝（processchemistry），毒理學(xué)，藥理學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)，制劑，等等各學(xué)科的協(xié)作，另外，所有專(zhuān)業(yè)都需要分析化學(xué)的支持。

　　化學(xué)、制造和控制（ChemicalManufactureandControl,CMC）

　　制劑研發(fā)工作的第一步是原料藥合成工藝研發(fā)（ProcessR&D），這是一個(gè)不斷改進(jìn)、完善的過(guò)程。第一批提供的原料藥主要用于毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考慮因素。因此，只要藥化路線(xiàn)能夠實(shí)現毒理批合成，工藝研發(fā)部門(mén)就會(huì )采用。

　　但隨著(zhù)項目的推進(jìn)，工藝部門(mén)會(huì )根據需要設計全新合成路線(xiàn)，制劑研發(fā)合理生產(chǎn)工藝來(lái)滿(mǎn)足從I—III期臨床用藥與商業(yè)化的需求；同理，制劑部門(mén)首先也會(huì )以最簡(jiǎn)單的形式給藥，完成毒理研究，然后不斷完成處方工藝研究，開(kāi)發(fā)出商業(yè)化的制劑工藝。dydvry12179.cn